Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori — схемы эрадикационной терапии

Колонизация Helicobacter pylori поверхности и складок слизистой оболочки желудка значительно затрудняет антибактериальную терапию. Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется ­жизнеспособной.

Эрадикационная терапия Helicobacter pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, — замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же ­группы.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Терапия ИПП доказала эффективность в различных клинических исследованиях. Хотя in vitro ИПП и оказывают прямой антибактериальный эффект на H. pylori, тем не менее они не играют важной роли в эрадикации ­инфекции.

Механизм синергии ИПП при сочетании с противомикробными препаратами, который повышает клиническую эффективность эрадикационной терапии, полностью не установлен. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных ­препаратов.

Определение

Приемлемой схемой эрадикации Helicobacter pylori (Hp) считается лечебный режим, обеспечивающий не менее чем 80 % эффективно подтверждённого повторным обследованием излечения от хеликобактерной инфекции и заживления язвы или гастрита, имеющий продолжительность не более 14 суток и обладающий приемлемо низкой токсичностью (побочные эффекты должны развиваться не более чем у 10—15 % больных и в большинстве случаев не быть столь серьёзными, чтобы требовать досрочного прекращения лечения).

Постоянно разрабатываются новые схемы и протоколы эрадикации хеликобактера. При этом преследуется несколько целей:

• повышение удобства лечения для больных и степени соблюдения ими лечебного режима: устранение необходимости в строгой «противоязвенной» диете благодаря применению мощных ингибиторов протонного насоса;
• уменьшение продолжительности лечения (с 14 до 10, затем 7 дней);
• сокращение числа одновременно принимаемых наименований лекарств за счёт применения комбинированных препаратов;
• сокращение количества приёмов в сутки за счёт применения пролонгированных форм препаратов или препаратов с большим периодом полувыведения (T1/2);

Препараты висмута

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее ­целостность.

Вторая линия

Вторая линия включает четыре компонента. Больной продолжает приём ингибиторов протонной помпы, а оба антибиотика заменяются другими. К ним прибавляется препарат висмута, использованный Барри Маршаллом. Линия стоит на втором месте по причине чуть большей токсичности. Это запасное средство для борьбы инфекцией. Нужна ли она, решайте сами. Считается, что терапия проводится в обязательном порядке при наличии в анамнезе родственников, предрасположенных к гастриту, язве, раку и так далее.

Метронидазол

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол — это пролекарство, которое в процессе метаболизма проходит активацию бактериальной нитроредуктазой. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия ­погибает.

­NB! Результат лечения считается положительным, если результаты теста на H. pylori, проведенного не ранее 4 недель после курса лечения, будут отрицательными. Проведение теста до истечения 4 недель после эрадикационной терапии значительно повышает риск ложноотрицательных результатов. Предпочтительна отмена приема ИПП за две недели до ­диагностики.
Эрадикационная терапия хеликобактер пилори: схема

Эрадикация Хеликобактер пилори

Язву желудка, гастриты, дуодениты и другие болезни пищеварительной системы нередко вызывает Helicobacter pylori. Эта бактерия живет и развивается в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и желудка, хотя уровень кислотности последнего настолько высок, что способен растворить пластмассу. Инфицирование происходит оральным путем (через пищу, поцелуи, при пользовании совместной посудой). Хеликобактер пилори в 90 % случаях не дает о себе знать и активизируется при сбоях в иммунитете, неправильном питании, под влиянием вредных привычек.

Чтобы выжить в кислотной среде, Хеликобактер производит фермент уреазу, который расщепляет мочевину. Во время реакции образуется аммиак, нейтрализующий соляную кислоту и вызывающий раздражение, воспаление слизистой. Это приводит к повышению выделения пепсинов и соляной кислоты, что отрицательно влияет на желудочно-кишечный тракт. В слизистой начинаются деструктивные процессы: она становится рыхлой, затем разрушается, вызывая появление воспаленных зон с формированием язв.

Гастриты, спровоцированные Хеликобактер Пилори, традиционному лечению не поддаются. Бактерия обладает способностью проникать глубоко в ткани, а потому становится недоступной для многих антибиотиков, которые теряют свои способности в кислотной среде. Из-за разрушительных действий микробов в слизистой начинаются необратимые процессы, способные спровоцировать предраковое состояние, стать причиной онкологии. Чтобы не допустить подобного развития событий, применяется эрадикация.

Симптомы хеликобактерной инфекции

Обнаружить Хеликобактер непросто, поскольку симптомы ее присутствия ничем не отличаются от признаков язв или гастрита, которые вызвали другие причины. Болезнь проявляет себя следующим образом:

• Боль в животе режущего или тупого характера. Может возникать с определенной периодичностью или на голодный желудок, исчезая после приема пищи.
• Отрыжка – сигнализирует об излишней кислотности желудочного сока.
• Регулярная тошнота и рвота.
• Избыточное газообразование в кишечнике, вздутие живота (метеоризм).
• Нарушение стула: понос или запор более 2-3 дней, наличие крови и слизи в кале.

Диагностика хеликобактерной инфекции

При появлении болей в животе, изжоге, поносе или запоре необходимо обратиться к врачу и пройти обследование, направленное определить причину недомогания. В том числе, сдать анализы, позволяющие определить присутствие в организме хеликобактерной инфекции. Среди них:

• Серологическое обследование – иммуноферментный анализ (ИФА), предусматривающий исследование крови на антитела, которые вырабатываются в организме для борьбы с патогеном.
• Анализ кала при помощи метода полимеразной цепной реакции для определения следов присутствия жизнедеятельности микробов.
• Дыхательный тест, направленный определить уровень аммиака в выдохе.
• Цитологическое исследование – способно определить наличие бактерии по ее ДНК.
• Биопсия, во время которой методом эндоскопии на обследование берется ткань слизистых двенадцатиперстной кишки и желудка. Это обследование определяет, в каком состоянии находятся ткани, наличие раковых клеток.
• Уреазный тест (CLO-тест) – образец слизистой помещается в питательную среду с мочевиной и индикатором. Уреаза, которую выделяют бактерии, вступает в реакцию с мочевиной, из-за чего та меняет желтый цвет на красный.

Кларитромицин

Кларитромицин, 14-членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной эрадикационной терапии хеликобактер пилори с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию ­антибиотика.

В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori. Нет никаких доказательств того, что увеличение дозы кларитромицина позволит преодолеть проблему антибиотикорезистентности к ­препарату.

Список литературы

1. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence consensus report P Malfertheiner, F Megraud, CA O’morain – Gut, 2017
2. Therapeutic efficiency of essential oils against Helicobacter pylori infections N Mimica-Duki?, N Simin – Facta Universitatis, 2018

Гастроэнтеролог, Терапевт

Врач проводит общую диагностику внутренних органов. Делает заключения о нарушениях в ЖКТ по результатам проведенного обследования и назначает соответствующее лечение. Среди диагнозов, которыми занимается специалист: язва желудка и 12-ти перстной кишки, гастрит, дисбактериоз и т.д.

Другие авторы

Показания к эрадикационной терапии

В соответствии с принципами, утвержденными в Маастрихте в 2000 году (the Maastricht 2–2000 Consensus Report), эрадикация H. pylori настоятельно ­рекомендуется:

• всем больным с язвенной ­болезнью;
• пациентам с низкодифференцированной MALT-­лимфомой;
• лицам с атрофическим ­гастритом;
• после резекции по поводу рака ­желудка;
• родственникам больных раком желудка первой степени ­родства.

Необходимость проведения эрадикационной терапии пациентам с функциональной диспепсией, ГЭРБ, а также лицам, длительно принимающим нестероидные противовоспалительные препараты, пока остается предметом дискуссий. Доказательств того, что эрадикация H. pylori у подобных больных влияет на течение заболевания, нет. Однако хорошо известно, что у лиц с H. pylori, страдающих неязвенной диспепсией и корпус-преобладающим гастритом, повышается риск развития аденокарциномы желудка. Таким образом, эрадикацию H. pylori следует рекомендовать также и пациентам с неязвенной диспепсией, особенно если в гистологии выявляется корпус-преобладающий ­гастрит.

Аргумент против антихеликобактерной терапии у пациентов, принимающих НПВП, таков: организм защищает слизистую оболочку желудка от повреждающего действия лекарственных препаратов, повышая активность циклооксигеназы и синтез простагландина, а ИПП снижают естественную защиту. Тем не менее ликвидация H. pylori до назначения НПВП достоверно снижает риск язвенной болезни на фоне последующего лечения (исследование американских ученых под руководством Франсиса Чана (Francis K. Chan), опубликованное в The Lancet в 1997 ­году).

Диета при проведении лечения

Диета при эрадикации зависит от общего состояния пациента и выраженности симптомов основного заболевания.

Болезни желудка с повышенной кислотностью

Исключаются острые блюда, специи, приправы. Пища подвергается щадящей термической обработке: предпочтительны приготовление на пару, варка, тушение. Исключаются жарка, копчение, маринование. При этом также запрещаются продукты, усиливающие выработку желудочного сока:

• кислые, свежие овощи и фрукты, богатые грубой клетчаткой;
• большинство нешлифованных круп;
• маринады;
• крепкие бульоны;
• наваристые супы;
• жирные продукты.

Так как кофе действует на стенки желудка раздражающе, то на время лечения следует отказаться от всех кофеинсодержащих напитков и очень крепкого чая. Также следует исключить алкоголь.

• картофельное пюре;
• нежирное отварное диетическое мясо;
• рыба;
• молочные продукты;
• яйца;
• рисовая и овсяная каши;
• йогурты;
• слизистые супы.

При пониженной кислотности

В рацион включаются сокогонные продукты:

• соленья,
• маринады,
• горькие травы,
• специи.

Однако также следует исключать пищу, которая может вызывать обострение воспаления и ухудшение защитных свойств слизистой оболочки желудка. Поэтому на этапе лечения желательно исключить продукты, содержащие разнообразные промышленные примеси и добавки:

Эрадикационная терапия

Несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20 % пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя. Наилучшей стратегией считается подбор наиболее эффективной схемы лечения, однако не следует исключать возможность использования двух и даже более последовательных схем в случае недостаточной эффективности терапии ­выбора.

В случае неудачной первой попытки эрадикации H. pylori рекомендуют сразу перейти к терапии второй линии. Посев на чувствительность к антибиотикам и переход на схемы терапии спасения показан только тем пациентам, у которых терапия второй линии также не приведет к эрадикации ­возбудителя.

Одной из самых эффективных «схем спасения» является комбинация ИПП, рифабутина и амоксициллина (или левофлоксацина по 500 мг) на протяжении 7 дней. Исследование итальянских ученых, проведенное под руководством Фабрицио Перри (Fabrizio Perri) и опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2000 году, подтвердило, что схема с рифабутином эффективна против штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину или метронидазолу. Однако высокая цена рифабутина ограничивает его широкое ­применение.

­NB! Во избежание формирования резистентности одновременно к метронидазолу и кларитромицину эти препараты никогда не комбинируют в одной схеме. Эффективность подобной комбинации очень высока, однако у пациентов, не ответивших на терапию, обычно формируется устойчивость сразу к обоим препаратам (исследование немецких ученых под руководством Ульриха Пейтца (Ulrich Peitz), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2002 году). И дальнейший подбор терапии вызывает серьезные ­затруднения.

Данные исследований подтверждают, что 10-дневная схема терапии спасения, включающей рабепразол, амоксициллин и левофлоксацин, гораздо эффективнее, чем стандартная эрадикационная терапия второй линии (исследование итальянских ученых под руководством Энрико Ниста (Enrico C Nista), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2003 ­году).

Противопоказания и побочные эффекты

У 5–20% пациентов при приёме препаратов для эрадикации бактерии наблюдаются побочные эффекты. Они, как правило, имеют нетяжелый характер и не требуют отмены лечения.
Название препаратаПобочные эффекты ЧастыеПобочные эффекты НечастыеПротивопоказанияИнгибиторы протонной помпыкашель;фарингит;боль в животе;диарея.

парестезии (нарушение чувствительности);алопеция (облысение).

повышенная чувствительность к препарату;нарушение функции почек;для некоторых средств – беременность и детский возраст.

Кларитромицинможет болеть живот;изменённое чувство вкуса (металлический привкус).

аритмия (нарушения сердечного ритма);аллергические реакции.

повышенная чувствительность к макролидамАмоксициллинсыпь;диарея.

кристаллурия (кристаллы солей в моче);аллергические реакции.

повышенная чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам;инфекционный мононуклеоз (инфекционное вирусное заболевание);с осторожностью — беременным.

Метронидазолтромбофлебит;тошнота;головная боль;выделения из влагалища.

токсическое поражение зрительного нерва;

панкреатит;гепатит;тромбоцитопения (снижение тромбоцитов в крови).

повышенная чувствительность к препарату;I триместр беременности;болезни системы крови;поражение ЦНС.

Соли висмутатёмное окрашивание языка, зубов и стула;диарея;тошнота;рвота.

головокружение;головная боль;токсическое поражение нервной системы.

беременность;грудное вскармливание;заболевание почек.

Тетрациклинповышенная чувствительность к светуазотемия (повышение содержания азотистых веществ в крови)повышенная чувствительность к препарату;заболевания почек и печени;беременность;грудное вскармливание;детский возраст.

Тинидазолизменённое чувство вкуса (металлический привкус);кандидозный вагинит (грибковое поражение влагалища).

спутанность сознания;возбуждение;судороги.

повышенная чувствительность к препарату;беременность;грудное вскармливание;болезни системы крови;заболевания нервной системы;детский возраст.

Левофлоксациндиарея;головная боль;тошнота.

аритмия (нарушения сердечного ритма);гипогликемия (снижение уровня глюкозы крови);реакции гиперчувствительности;тендинит (воспаление сухожилий).

повышенная чувствительность к препарату;эпилепсия;тендинит, вызванный фторхинолонами, в анамнезе;детский возраст;беременность;грудное вскармливание.

Идеальной эрадикационной терапией можно считать терапию, отвечающую следующим требованиям:

• Постоянно высокий уровень эрадикации Hр
• Простой режим приема (удобство)
• Низкая частота побочных эффектов
• Экономичность
• Минимальное влияние резистентных штаммов на частоту эрадикации
• Эффективное воздействие на язвенный процесс.

Активная жизнедеятельность Хеликобактер Пилори является главным фактором, провоцирующим развитие язвенной болезни. Бактерия длительное время постепенно нарушает функциональное состояние пищеварительного тракта, оказывая разрушающее воздействие на его слизистые оболочки. При своевременной терапии язвенной болезни удается избежать.

Дополнительным показанием для назначения эрадикации является выявление у пациента заражения бактерией в сочетании со случаями онкологических заболеваний пищеварительной системы у его родственников. При наличии таких факторов эрадикационная терапия проводится с профилактической целью.

Своевременное лечение в значительной степени снижает риск осложнений и прогрессирования воспалительных процессов.

Требования к эрадикации, рекомендованные ВОЗ

Медики всего мира, занимающиеся вопросами инфекций, вызванных Хеликобактер пилори, пришли к международным соглашениям. Они включают создание стандартов и схем, повышающих эффективность диагностических и лечебных методик, именуются Маастрихт. Информация регулярно обновляется, на сегодняшний день содержит такие требования к эрадикации:

• наличие положительных результатов лечения у 80% пациентов;
• длительность терапии не больше 14 дней;
• применение лекарств с низким уровнем токсичности.

Рекомендации Маастрихт содержат такие требования к проведению лечебных процедур:

• взаимозаменяемость лекарственных средств;
• сокращение частоты приема препаратов;
• небольшая резистентность (устойчивость) штаммов Хеликобактер пилори к лекарствам;
• простота использования схем терапии;
• появление побочных эффектов не больше, чем у 15% больных, их действие не должно мешать проведению лечебных процедур.

Медики пришли к выводу, что предлагаемые методики уменьшают количество возникающих осложнений. Рекомендованы две линии проведения эрадикации, которые требуют соблюдения такой последовательности:

• Процесс лечения начинают со схем первой линии.
• При отсутствии положительных результатов переходят на вторую.
• Контроль лечения проводят через месяц после выполнения курса всех мероприятий.

Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori

2005 год – это год двух знаковых событий, связанных с микроорганизмом Helicobacter pylori. Первое событие имеет огромный общественный резонанс: Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2005 году присуждена двум австралийским исследователям – Бэрри Дж. Маршаллу и Дж. Робину Уоррену за открытие “бактерии Helicobacter pylori и ее роли при гастрите и язвенной болезни”. Первая культура тогда еще неизвестного микроба, выделенная из биоптатов антрального отдела желудка человека, была получена в 1982 году. С тех пор накоплен существенный багаж знаний о значении H. pylori в патогенезе заболеваний человека и возможностях терапии этих заболеваний. Второе событие ожидали врачи и специалисты. Это очередной пересмотр авторитетных европейских рекомендаций по диагностике и лечению инфекции H. pylori. По названию места проведения первых конференций по выработке консенсуса в данной сфере – г. Маастрихта – рекомендации носят название маастрихтских, а по числу таких конференций – третьи маастрихтские рекомендации (предшествующие конференции были проведены в 1996 и 2000 году). Показания для эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

В качестве показаний
для обязательного проведения лечения, направленного на уничтожение H. pylori, выступают:
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии, а также после лечения осложнений – осложненные формы. • МАLТома (редкая опухоль – В-клеточная лимфома, происходящая из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками). • Атрофический гастрит. • Состояние после резекции желудка по поводу рака; • Близкое родство с лицами, страдающими раком желудка (то есть, эрадикация H. pylori показана лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка). • Желание пациента (после полной консультации врача).

Что происходит в организме?

На начальном этапе после попадания в желудок H. pylori, быстро двигаясь при помощи жгутиков, преодолевает защитный слой слизи и колонизирует слизистую оболочку желудка. Закрепившись на поверхности слизистой, бактерия начинает вырабатывать уреазу, благодаря чему в слизистой оболочке и слое защитной слизи поблизости от растущей колонии растёт концентрация аммиака и повышается pH. По механизму отрицательной обратной связи это вызывает повышение секреции гастрина клетками слизистой желудка и компенсаторное повышение секреции соляной кислоты и пепсина, с одновременным снижением секреции бикарбонатов.

Муциназа, протеаза и липаза, вырабатываемые бактерией, вызывают деполимеризацию и растворение защитной слизи желудка, в результате чего соляная кислота и пепсин получают непосредственный доступ к оголённой слизистой желудка и начинают её разъедать, вызывая химический ожог, воспаление и изъязвление слизистой оболочки.

Эндотоксин VacA, вырабатываемый бактерией, вызывают вакуолизацию и гибель клеток эпителия желудка. Продукты гена cagA вызывают дегенерацию клеток эпителия желудка, вызывая изменения фенотипа клеток (клетки становятся удлинёнными, приобретая так называемый «колибри фенотип»). Привлечённые воспалением (в частности, секрецией интерлейкина-8 клетками слизистой желудка) лейкоциты вырабатывают различные медиаторы воспаления, что приводит к прогрессированию воспаления и изъязвления слизистой, бактерия также вызывает окислительный стресс и запускает механизм программируемой клеточной смерти клеток эпителия желудка.